Nature：“瘦素”为何有助减肥？幻剪CRISPR破解20年谜题

这一恰巧成果于4年末18日在线出版在《Nature》刊物。来自于塔夫茨大学的大学的神经肝细胞化学家借助于“魔刷”技术CRISPR，在肠道神经系统周边寻找一个神经肝细胞回路，断定其正是leptin控制心血管疾病、哮喘的直接靶标。与此同时，他们还揭示了leptin诱导激素的两种不同选择性。为中心leptin的谜题虽然为中心leptin的研究工作早已为心血管疾病、哮喘缺陷带给了改变，但是该分子会的药理学应用仅仅有限。一直以来，化学家们都愿意可以采石场leptin在心血管疾病、哮喘里的潜质。当leptin或者抗原痉挛，不够容易掀起暴饮暴食，从而增加心血管疾病、2改进型哮喘的危险性。然而，额外补充leptin却不可化疗这类疾病，因为大多数心血管疾病者都属于leptin顽强抵抗行动力（原因未知），所以限制了leptin的药理学前景。虽然leptin抗原在多种神经肝细胞肝细胞里暗示，但是多年的研究工作仅仅仍未寻找响应leptin分子会选择性的特定神经肝细胞元。应该长期存在这一类特殊神经肝细胞元？科学界对此一直长期存在争议。“如果找不到leptin效用的真正内源性，研究工作将不能开展。” 塔夫茨的大学神经肝细胞科学副总监教授Dong Kong表示道，“从前，我们的研究工作说道了最大的疑点——leptin如何工作？leptin顽强抵抗如何形成？这些解答不够不够容易leptin成一种不够有药理学意义的分子会，常用顽强抵抗心血管疾病、哮喘。”颠覆主流论者在寻找leptin效用目标的不够进一步里，Dong Kong制作团队抓住了一个无论如何的断定——leptin以独立于激素的方式纠正1改进型哮喘，从而成功绕过了leptin脆弱性的缺陷。他们以幼小肠道（不心血管疾病）为模改进型，借助于链脲隆菌素（streptozotocin，冲击坏死肝细胞、阻止激素、leptin暗示）诱导哮喘，并记录生病肠道的大脑活动。最近，肠道神经系统里的AgRP神经肝细胞元（一类饥饿脆弱肝细胞）相当活跃。研究工作人员推测，由链脲隆菌素诱导的leptin缺失会抑制AgRP神经肝细胞元。随后的研究工作也断定了这一假设——瘦素可以诱导AgRP神经肝细胞元，并迅速力挽狂澜哮喘！事实上，AgRP神经肝细胞元被普遍认为是leptin的直接内源性并不是“新鲜事”。很早之前就较早这一假说，但是因为化学家们借助于当时风行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP神经肝细胞元里的leptin抗原，并不可用到类似于leptin缺失掀起的心血管疾病或者哮喘缺陷。所以，多数化学家打消了这一论者。从前，Dong Kong制作团队满怀期待，他们借助于CRISPR基因编辑技术甲基化敲除年轻幼小肠道的AgRP神经肝细胞元leptin抗原，用到了不一样的结果：AgRP神经肝细胞元缺失leptin抗原后，肠道不够容易发生心血管疾病和哮喘缺陷，同时很小程度上削减了leptin顽强抵抗心血管疾病、哮喘的积极效用。这意味着，AgRP神经肝细胞元确实是基因暗示leptin效用的主要肝细胞。Leptin诱导AgRP 神经肝细胞元的选择性除了揭示leptin效用的主要目标，Dong Kong制作团队还说道了一个关键性缺陷，即leptin诱导AgRP 神经肝细胞元的选择性。他们共断定了两种不同的移动式：1）pre-synaptic选择性，大脑里重要的诱导性神经肝细胞递质GABA督导基因暗示AgRP神经肝细胞元，从而影响leptin对于消化蜂蜜的紧急响应。2）post-synaptic选择性，对ATP脆弱的钾离子通道是leptin效常用AgRP神经肝细胞元（用以基因暗示血糖、光能平衡）的关键性特性。这一系列结果不够不够容易寻找掀起心血管疾病、leptin顽强抵抗等缺陷的分子会选择性，从而为化疗提供原先断定和初衷。原始原文：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.