协同抗逆转录大肠杆菌疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病症外周血里的大肠杆菌载量进而极大素质上延缓艾滋大肠杆菌病症的寿命，但HIV-1潜入托（latent reservoir）的共存使得大肠杆菌在强盛的口服疗法压力下仍此后持续性接种（persistence），所以如何彻底去除HIV-1潜入托已成为当前疗法者艾滋大肠杆菌的首要障碍。近年来分析技术人员致力于HIV-1开放特质疗法者（functional cure）的方法，旨在通过不同间接地逐步缩小并最终去除精子大肠杆菌潜入托，从而使得病症在里止cART后，大肠杆菌载量能得到长期操控而不发生稍稍。这其里最具潜力的方法之一称之为“shock and kill”，即通过开发和应用领域高效低毒的潜入逆转因子（latency reversing agents， LRAs）发挥作用于潜入托细胞内里的HIV-1前大肠杆菌（provirus），使得经常性状态的潜入托细胞内很难再次大量克隆大肠杆菌，借助致细胞内病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答最终此后伤并去除。
然而，分析见到被得到欣慰的LRAs虽然能在人体内和精子必要发挥作用于潜入的HIV-1，但潜入托细胞内并没能得到减低。换言之，单纯依靠LRAs以缩小潜入托的方针共存理论和/或应用领域上的太少。之后的分析见到，HIV-1潜入接种的细胞内共存一套特有的前提以抵抗炮弹，从而牢固了大肠杆菌潜入托的共存。因此，寻求HIV-1如何管控细胞内通路以减低其活过特质（viability），以及如何突破此种管控，对于必要性优解构“shock and kill”开放特质疗法者方针至关关键性。
近来，Science Advances在线刊登了英国俄亥俄州立大学Wexner医学里心Jian Zhu教授制作组的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一作者 Dawei Zhou）。分析见到，细胞内活过及细胞内周期管控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜入接种细胞内以免受炮弹充分发挥关键管控发挥作用。
作为细胞内有丝分裂关键性的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂细胞内里的功能，偏爱是顺利进行管控细胞内活过与抗凋亡之外比方说引人注意。Jian Zhu制作组见到，HIV-1通过初始接种（de novo infection）和潜入发挥作用于（reactivation from latency）两种大肠杆菌克隆方式之外能值得注意减低PLK1在HIV-1天然靶细胞内——原代CD4+ T细胞内里PLK1的亚基传达量，同时见到HIV-1 Nef亚基顺利进行了PLK1的亚基调高。分析技术人员必要性揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路调高PLK1的亚基水平。后续分析验证，HIV-1介导的PLK1亚基水平减低得益于有利于了亚基的SUMO解构（SUMOylation），同时抑制了泛素解构（ubiquitination）以及酵母complex（proteasome）顺利进行的脱水。SUMO解构PLK1发生入核并在核内挤满，牢固并减低亚基水平的同时也增强了细胞内活过信号（cell survival signaling）。
在此基础上，分析技术人员见到通过口服抑制发挥作用PLK1以及敲低PLK1传达之外能必要有利于HIV-1诱发的细胞内死亡，而在缺失HIV-1克隆的细胞内里，PLK1的抑制发挥作用与敲低之外仍未导致明显细胞内死亡。此试验中PLK1的共存以致于了HIV-1克隆所诱发的CPEs，而突破此种以致于，大肠杆菌此后必要地诱发细胞内炮弹。必要性的分析表明，借助LRAs以发挥作用于潜入的HIV-1，PLK1的口服抑制发挥作用很难明显减低HIV-1阳特质病症外周血经常性CD4+ T细胞内（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜入托的主要据点）里大肠杆菌潜入托的输出功率（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1顺利进行减低潜入细胞内生存能力，抵抗细胞内死亡，牢固潜入托之外充分发挥关键性的管控发挥作用，而抑制发挥作用PLK1则可必要辅助HIV-1潜入托细胞内的去除，这对理应必要性围绕HIV-1开放特质疗法者分析充分发挥了积极的指导发挥作用。
便是，虽然HIV-1不是一种典型的致癌大肠杆菌（oncovirus），但艾滋大肠杆菌病症由于传染病，易诱发诱发众多艾滋大肠杆菌表述特质胃癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西溃疡（Kaposi sarcoma， KS）、原发特质里枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及仅限于肺癌（lung cancer）、淋巴癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非艾滋大肠杆菌表述胃癌（non-ADCs， NADCs）。分析见到绝大部分上述胃癌伴随有PLK1的异常调高，而PLK1现今已作为关键性的胃癌疗法抗大肠杆菌来顺利进行肽研制和药理学干预。因此，本分析的另一个亮点在于揭示了对于艾滋大肠杆菌病症，协同PLK1肽与cART顺利进行疗法的潜在可行特质与关键性意义。全然只能PLK1肽一之外很难突破HIV-1潜入细胞内抵抗炮弹的固有前提，辅助潜入托细胞内的去除，另一之外也亦会遏制胃癌的加剧与蔓延，充分发挥一箭双雕之功效。因此，理应的分析应着眼于精子试验中及药理学飞行测试（clinical trials），风险评估PLK1肽与cART协同使用的精确特质。
英国俄亥俄州立大学Wexner医学里心病因系Jian Zhu教授为本文通讯作者。博士后分析员Dawei Zhou为本文第一作者。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯胃癌分析所Jun Qi以及诺华（爱丁堡大学）生物医学分析院Jay Bradner顺利进行合作。
许多现代出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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