mRNA临床被显然可以补救一切核糖体层面的结核病。近日，来自密西根大学的族裔研究小组、闻名于世CRISPR电子技术之父张锋大学教授一同的研究者他的团队，电子技术开发了一种全新的RNA发送网络服务，可向细胞膜备有水分子临床。这个叫作SEND（选择性内源性衣壳所谓的细胞膜发送）的电子设备该系统能够封装和发送各有不同的RNA类固醇，朝着更为安全、有针对性地发送到基因组编辑该系统和其他水分子临床迈出了极为重要一步，未来将才会为基因组临床带来新变革。具体研究者论文刊发在20日的《Science（科学）》杂志上。
相比于传统药物，mRNA 药物仿佛是专门为新冠疫情准备的。美国药物生产企业 Moderna 在给予新冠狂犬病线粒体氨基酸后，均用了 4 天，就获得了新冠狂犬病刺突肽字符片段，并催所谓相应 RNA，随后将其封装立刻可作为新冠药物。mRNA 药物被发送至体液后，可在体液细胞膜内源源不断的产生狂犬病肽，相当于将舰载机转所谓为“药物工厂”，训练免疫该系统定位狂犬病入侵。然而，由于缺少稳定、弱小的 RNA 发送网络服务，RNA 药物的应用于即便如此受限。现在，RNA 药物应用于的上都未来将才会被打破。“脊椎动物法律界以前在电子技术开发弱小的RNA水分子临床，但以准确和高效的方式将它们发送到给细胞膜仍是具同样性的。”张锋对此，SEND未来将才会克服这些同样。
来自麻省理工学院的族裔研究小组张锋大学教授一同的研究者他的团队，急于电子技术开发了一种全新RNA发送网络服务——SEND。SEND 以体液内天然依赖于的 RNA 货物运输肽 PEG 10 辅以，通过对 PEG 10 肽完成改造就可以将各有不同的 RNA 运载到各有不同的细胞膜或器官。由于是天然依赖于于体液中的的核糖体，该网络服务远比于其他 RNA 发送分析方法可以必需避免舰载机的免疫攻击。
上图 | 全新的 RNA 发送网络服务 SEND（来源：MIT）该研究者以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”为题，刊发在最新一期的 Science 杂志上。
（来源：Science）
对于这一研究者结果，CRISPR基因组编辑电子技术的之父者、Broad研究者所内部研究者成员、McGovern研究者所研究者员张锋对此，“脊椎动物法律界以前在电子技术开发弱小的水分子临床，但是如何将它们准确必需的发送到给内皮细胞膜，仍旧具同样性。而 SEND 未来将才会克服这些潜在的同样。”
一切核糖体层面的结核病，都可以应用于 RNA 临床补救迄今证券交易所的小水分子类固醇，绝大部分的靶标都是核糖体，这一思路在过去数十年来也带来了大量好药和新药，据估计，差不多 99%的口服类固醇类似物的是致病肽。
但新药技术开发医务人员对此却并不满足。首先，不少核糖体无“可成药性”，这意味着很难对其电子技术开发具抑制性的小水分子；其次，肽只占了线粒体电子邮件的极多部分。生命体的线粒体中的，只有 1.5%的氨基酸字符了核糖体，和结核病具体的肽更为是只占其中的的 10-15%。毫无疑问，如果小水分子类固醇的靶点能超越核糖体，将给新药技术开发带来新的变革。
RNA 就是这样一种潜在的靶点。在长时间细胞膜中的，RNA 具极为重要的生理机能——mRNA 携带了基因组的突变电子邮件，范本核糖体的催所谓；非字符 RNA 则诱导基因组的解读。
类似物RNA也具多种优点：由于正处于核糖体的上游，类似物 RNA 未来将才会直接对核糖体的翻译效率完成上调或降至，补救肽“不可成药”的课题；RNA 在生命体线粒体中的极为丰富，产生非字符 RNA 的氨基酸更为是占到了线粒体的 70%，丰度比字符核糖体的氨基酸高出一个数量级。
然而在既往的几十年间，由于 RNA 水分子易于脱水，在体内半衰期很短，以前被显然未成为“病生命体固醇”。
直到近年来，随着电子技术突飞猛进以及稳定性所谓学的改进，半衰期较短的 RNA 水分子反而成为了临床新宠，日益吸引了各行各业的警惕，离开爆发下降收尾。
作为一种新型临床，RNA 类固醇的技术开发周期短、生产工艺简单、成本低、视觉效果强、产能扩张迅速、稳定性更为好，这是其天然的优势。例如，疫情在此期间，新冠狂犬病 RNA 药物的技术开发在给予狂犬病基因组氨基酸后数天之内就完成了，其也给予了未来世界数据的实验者。
迄今，RNA 临床的应用前景甚为狭小，包括药物、免疫病人、抗病毒类固醇替代、肽类固醇替代、辅助生殖等等。也就是说，一切核糖体层面的结核病都可以通过 RNA 临床病人。
RNA类固醇的最大失常：发送
虽然 RNA 类固醇的应用前景非常狭小，但是迄今 RNA 类固醇的技术开发也面临着一个更为大的同样，那就是 RNA 发送的弊端。
核酸类固醇想要离开体内，主要有表列3个困境：核酸的水小分子和负电荷使其不用自由通过脊椎动物膜；RNA 易于被血清和组织中的 RNase 酶脱水，被肝脏和肝脏短时间清除和被免疫该系统定位；离开细胞膜后 “卡” 在内吞小体中的未体现机能。
以上几点让 RNA 类固醇发展面临的电子技术失常——类固醇发送，以前没有给予补救。迄今，补救发送弊端主要有两个分析方法：一个是改造核酸水分子，让其稳定并躲避免疫该系统的定位；另外一个就是借助于类固醇数据传输该系统，比如说脂质聚乙烯颗粒（LNP）和载体狂犬病。
上图 | mRNA 类固醇的脂质聚乙烯颗粒发送途径（来源：Nature）
聚乙烯小水分子发送 RNA 的原理迄今还不完全相符，但是通常显然，聚乙烯小水分子通过非共价亲和力和细胞膜膜相结合并通过内吞发挥作用被排泄，离开细胞膜后 RNA 逃离内吞小冷水，被释放到细胞膜质中的解读靶肽。聚乙烯小水分子还可以通过只不过的胞吐发挥作用被排出细胞膜外，这也是通过聚乙烯小水分子完成 RNA 给药并不需要警惕的点。
迄今 RNA 还是主要依靠聚乙烯制剂发送，而由于聚乙烯小水分子的限制，所以迄今RNA临床均简单肝脏、肝脏类似物病人，其他组织难以类似物。同时，mRNA 类固醇过膜性低也所致出现天壤之别的一般来说，如果类固醇过膜性是 1%，那么 1% 的一般来说才会所致两倍必需类固醇溶解度差异，但如果过膜性是 50%，那么 1% 的一般来说则无关紧要。
现在各行各业的思路是，首先选择药物这样安全窗口很大的项目，但如果扩大到更为有用靶点，各行各业并不需要找到可监测类固醇应答的脊椎动物标记。
打破RNA病人困境
PEG 10 肽天然依赖于于体液内，源自一种类似狂犬病的突变元件——“反转录核酸”。PEG 10 肽在数百万年前被拆分进生命体祖先的线粒体中的，随着时间的推移，PEG 10 已与生命体线粒体融为一体，在体液内体现极为重要的机能。
此前，研究者医务人员发掘出，另一种反转录核酸衍生肽 ARC 可以形成狂犬病样结构，并直接参与细胞膜间 RNA 的转移。这一研究者结果表明，反转录核酸具体肽或许可以作为 RNA 发送网络服务用于 RNA 临床，但是此前研究小组尚未急于借助于 ARC 肽在哺乳类细胞膜中的运载 RNA。
为了促使探索反转录核酸肽的机能，张锋大学教授一同研究者他的团队对生命体线粒体中的的反转录核酸肽完成了该系统的搜索，探寻潜在可以货物运输 RNA 的核糖体。
初步数据分析显示，生命体线粒体中的有 48 个基因组可能字符了反转录核酸肽。其中的，有 19 中的核糖体同时依赖于于小鼠和生命体中的。
在体外研究者中的，研究者医务人员发掘出，反转录核酸肽 PEG 10 是一种高效的 RNA 载体肽。相比于其他反转录核酸肽，PEG 10 在哺乳类细胞膜内穿透性更为强，且本身就直接参与 RNA 货物运输。
随后研究者医务人员在 PEG 10 肽的 mRNA 中的找到了定位和包装 RNA 的水分子氨基酸。通过对 FEG 10 肽 mRNA 水分子包装氨基酸，以及 PEG 10 肽完成去除，研究者医务人员竭力让 PEG 10 肽搭载各有不同的 RNA，并类似物各有不同的细胞膜。
最终，研究者医务人员电子技术开发了两种各有不同肽去除的 PEG 10 肽，并在细胞膜次测试的借助于内皮细胞膜 RNA 发送。
上图 | mRNA 类固醇通过 SEND 引入到患病细胞膜中的，借助于结核病病人（来源：McGovern Institute）
对此，张锋大学教授对此，“我们的研究者表明，通过对 PEG 10 肽的 RNA 包装组件和定位组件完成改造，也就是说就可以针对各有不同的结核病病人备有一个模块所谓的网络服务。”由于 SEND 网络服务所用的 RNA 载体原则上意指体内天然肽自，这意味着这一该系统不才会触发舰载机免疫细胞，副发挥作用大大降低。未来，SEND 电子技术或将替代聚乙烯小水分子和狂犬病载体，成为最简单基因组编辑临床的载体。
下一步，该他的团队将才会在哺乳类体内测试 SEND，并促使建筑设计和电子技术开发更为多的反转录核酸肽，以立刻将更为多的 RNA 发送至各个组织和细胞膜。
原始出处：
Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery.Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889
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