Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白周期性的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

肝线粒体揭示是维持线粒体代谢物韧性的充份，并不需要协助机体兼顾落叶发育之中的各种变动，以及应对脱水或遭遇等环境挑战。肝线粒体对代谢物的选择性与其型态变动都与，其型态变动主要举例来说相结合和分裂这两个也就是说的快照步骤。肝线粒体子宫揭示对于肝线粒体相结合和分裂至关重要，而动力备受体样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过抑制该机制来控制相结合-分裂的快照平衡。近年来数据分析断定，定座落肝线粒体子宫的i-AAA备受体备受体质YME1L能通过抑制OPA1借助于对肝线粒体相结合和分裂的控制，其缺失都会致使线粒体代谢物异常。然而，YME1L在肝线粒体备受体参量选择性之中的起着仍不颇多清楚。2019年11月7日，来自瑞士马克思主义-普朗克生物自愈数据分析所的Thomas Langer博士（瑞士科学院院士）带领的团队在Nature时代周刊出版了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的书评，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L中轴是代谢物-肝线粒体快照平衡这一互作步骤之中肝线粒体备受体安定的翻译后抑制诱因。谷氨酰胺胺可以作为TCA循环的另一种碳源来维持乙醇准确度，这对在无锚定必须下落叶的线粒体尤为重要。通过表征三维线粒体圆柱体模型，写作者断定YME1L对于线粒体谷氨酰胺胺来进行以及线粒体罚球（spheroids）过渡到起着不可或缺。相对于单层线粒体，线粒体罚球之中YME1L底物物准确度显着降低，而在YME1L基因型或敲除线粒体之中这些底物物的表示准确度都会遭遇降至。由于线粒体罚球之中氧气摄取更高，写作者推测脱水诱导位点HIF1α确实因素了YME1L的表示准确度，实验证明HIF1α的确能作出贡献YME1L底物物准确度的降低。此外，YME1L备受体准确度在线粒体罚球或低氧培养的线粒体之中降低，而由于YME1L在表示YME1L基因型体的线粒体之中准确度安定，这种降低趋势确实反映了YME1L的自催化代谢。为3处YME1L自催化代谢的情况，写作者进行了定量备受体质三组分析，断定当野生型MEF线粒体转移至脱水状态时，其肝线粒体总备受体摄取显着降低，而YME1L敲除线粒体无明显变动。在脱水状态下，包括备受体质转位备受体质亚基、肝线粒体糖类转移备受体、OPA1等与肝线粒体代谢物有关的29种YME1L底物物准确度都会遭遇YME1L选择性降低。因此，YME1L线粒体内的备受体氧化能维持常氧必须下的肝线粒体备受体安定，并能在脱水必须下揭示肝线粒体备受体三组。此外，写作者断定YME1L缺失线粒体的线粒体罚球落叶妨碍并不是这些线粒体固有的肝线粒体破碎所致使的。在此之前数据分析断定脱水和谷氨酰胺胺依赖都会减缓mTORC1频率，写作者在此断定YME1L线粒体内的备受体氧化都会致使mTORC1下游靶点多肽备受体S6的去底物物，出现异常线粒体mTORC1减缓剂执行后YME1L底物物准确度减至，而YME1L敲除线粒体则没有显现出来该变动。肝线粒体备受体氧化备受mTORC1的显着选择性，即mTORC1的转录能减缓YME1L对备受体的代谢，而mTORC1的减缓则作出贡献YME1L线粒体内的备受体氧化。写作者进一步数据分析断定，mTORC1减缓状态下YME1L线粒体内的备受体氧化通过代谢备受体转位备受体质和糖类转移备受体，能在很大素质上受限制肝线粒体的多肽，并在代谢物上重新连通既有的肝线粒体，以便为回补底物维持TCA循环的准确度。先前，写作者数据分析了mTORC1是如何因素YME1L线粒体内的备受体氧化的。mTORC1能通过作出贡献细胞器转化成来维持生物膜的多肽，而mTORC1减缓都会致使出现异常线粒体和YME1L敲除线粒体肝线粒体膜上磷脂酰胺乙醇胺（PE）特异性减低。正因如此，脱水状态或谷氨酰胺胺依赖正因如此都会引起PE减低。因此，肝线粒体PE准确度的降低确实转录了YME1L线粒体内的备受体氧化。为了并不需要监测PE准确度是如何因素YME1L线粒体内的备受体氧化的，写作者在糖类体之中对这一步骤进行了表征，断定mTORC1频率能在肝线粒体之中选择性PE准确度，并决定了YME1L线粒体内的备受体代谢。通过esiRNA减缓5种能选择性细胞器代谢物的mTORC1靶备受体并检验YME1L底物物的积累，写作者断定只有敲低磷脂酸（PA）磷酸备受体质LIPIN1才能在mTORC1减缓后的线粒体之中破坏YME1L选择性的备受体代谢，证明mTORC1因素下的LIPIN1能选择性肝线粒体之中PE的积累。而磷脂酰胺胆碱（PC）催化的车速备受体质CCTα座落LIPIN1下游通过YME1L抑制备受体氧化。因此，mTORC1能通过磷脂频率级联抑制肝线粒体PE，即mTORC1准确度降低都会减缓LIPIN1，减至PA和CCTα-选择性PC的过渡到，最终受限制PS运输到肝线粒体并阻碍PISD线粒体内的PE催化。先前，写作者数据分析了YME1L选择性备受体氧化在遭遇之中的起着，断定YME1L线粒体内的肝线粒体备受体参量揭示都会作出贡献癌变腹腔腺癌(PDAC)线粒体的落叶，也展示出YME1L与遭遇之中的病理学变动都与。举例来说，本文断定脱水或营养依赖导致的mTORC1减缓都会使LIPIN1去底物物并致使PA、PC和PS准确度的级联降低，受限制了PS向肝线粒体子宫的转移及PE的积累，最终转录了YME1L线粒体内的备受体氧化，揭示了既有的肝线粒体备受体质三组。此外，YME1L线粒体内的肝线粒体备受体三组揭示都会作出贡献PDAC等的遭遇，这也使YME1L年末成为疗程的新靶点。独有出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.